Диссертационная работа:

Карабань Микола Володимирович. Комплексна патогенетична терапія хвороби Паркінсона (клінічні, діагностичні, медико-соціальні аспекти). : Дис... д-ра наук: 14.01.15 - 2008.

Актуальність теми. Хвороба Паркінсона (ХП) характеризується неухильним прогресуванням, неминуче призводить до інвалідності і значних соціально-економічних витрат суспільства. В останні десятиліття частота ХП зростає, збільшується кількість хворих серед осіб працездатного віку [В.Л. Голубев и соавт., 1999; В.Н Шток ., Н.В Фёдорова ., 2002; Г.Н.Крыжановский и соавт., 2002; В.В.Безруков и соавт., 2005]. У структурі загальної популяції ХП зустрічається з частотою 67-187, а в Україні – 133 на 100.000 населення [R.J.Marttila et al., 1997; M.C.de Rijk et al., 1997; С.П.Московко, 2006]. Зі збільшенням віку спостерігається зростання захворюваності, у літніх людей ХП досягає 1,9%-6,9% в популяції [A.Rajput et al., 2003]. Це визначає велику медико-соціальну значущість проблеми і необхідність подальшої розробки методів фармакотерапії і реабілітації хворих. Виявлено, що адекватне лікування ХП навіть зі зниженням темпу прогресування захворювання всього на 10%, дозволяє заощаджувати в системі охорони здоров’я і соціального забезпечення розвинутих країн до $327 щорічно [C.W.Olanow et al., 2000; W.C.Koller, W.Tse, 2004; J.Jankovic, 2003; Звіт ВООЗ, 2004]. З цього виходить, що на діагностику, адекватне лікування і своєчасне проведення заходів медико-соціальної реабілітації потрібно витрат у багато разів менше, ніж на догляд за тяжко хворими, інвалідами та на підтримку їх життя.

Згідно з сучасними даними, ХП вважають хворобою нейромедіаторного обміну, а специфічною біохімічною особливістю захворювання - недостатність продукції дофаміну (ДА) у базальних гангліях [O.Hornykiewicz, C.Marsden, 1999; В.П.Бархатова, 2002; W.Poewe, G.Wenning, 2002; P.Jenner, 2004; J.Rao, 2007].

Патогенетична терапія ХП на сучасному етапі спрямована на корекцію головних ланцюгів порушеного нейромедіаторного обміну у мозку за допомогою основних класів протипаркінсонічних препаратів, до яких відносяться агоністи ДА-рецепторів, блокатори глутаматних рецепторів, інгібітори МАО-Б і КОМТ , холіноблокатори, леводопа-вміщуючі препарати [Н.Б.Маньковский, 1982-2006; W.H.Ortel, N.P.Quinn, 2002; W.Koller, C.W.Olanow, 2003; O.Rascol et al., 2003; M.A.Hely et al., 2005].

Оскільки основу лікування ХП становить довічний прийом препаратів, при багаторічному їх застосуванні виникає ряд побічних явищ і незвичайних клінічних феноменів, які становлять основу клінічного патоморфозу симптомів захворювання, власне самі вимагають постійної корекції, особливо це стосується засобів, що містять леводопу [В.Н.Шток, Н.В.Федорова, 2002; A.H.Schapira, 2004; N.Ogawa et al., 2005; S.Fahn et al., 2005; M.L.Dodd et al., 2005]. Враховуючи те, що леводопавикликані дискінезії, як ускладнення багаторічної терапії, виникають у 50-70% хворих уже у перші роки лікування, розробка терапевтичної стратегії, спрямованої на зменшення ймовірності розвитку цих ускладнень є актуальною і сприяє поліпшенню якості життя хворих на ХП.

Незважаючи на успіхи сучасної фармакотерапії рухових порушень при ХП, які дозволили суттєво подовжити тривалість життя хворих, на сьогоднішній день окреслились нові проблеми в лікуванні ХП, пов'язані з розвитком так званих немоторних симптомів – деменції, психотичних порушень, афективних розладів [E.Mеlamed, 2000; Н.Ю. Бачинская и соавт., 2000; M.Emre, 2003; Н.Н.Яхно, В.В.Захаров, 2005]. При цьому, сучасна діагностика когнітивних розладів у хворих на ХП має ключове значення для оцінки прогнозу захворювання, планування перспективної тактики лікування [B.Dubois, B.Pillon, 2003].

Успіхи в галузі новітніх технологій діагностики нейродегенеративних захворювань ЦНС, зокрема, ХП, надали реальну можливість прижиттєво вивчати не тільки структурні зміни головного мозку, але й оцінювати такі функціональні параметри, як метаболізм тканини в будь-якій зоні мозку [K.Abe et al., 2000; D.Brooks, 2002; P.B.Barker, D.M.Lin, 2006].

Оскільки метаболічні розлади в мозку випереджають у часі появу структурних порушень, застосування методів функціональної нейровізуалізації дозволяє значно зменшити тривалість діагностичної фази з метою своєчасного вживання заходів медикаментозної профілактики ускладнених форм клінічного перебігу захворювання [A.Schrag, N.Quinn, 2000; О.С.Левин, 2003; C.M.Kemp, 2005].

Слід вважати, що сучасний методичний рівень in vivo протонної магнітно-резонансної спектроскопії (¹Н МРС) дозволяє об'єктивізувати зміни церебрального метаболізму, оцінити його роль у формуванні клінічних особливостей ХП уже на ранніх стадіях розвитку захворювання [M.Firbank et al., 2002; V.A.Rogozhyn et al., 2004; P.B.Barker, D.M.Lin, 2006], а результати in vivo ¹Н МРС дослідження в сполученні з даними багатопрофільного клініко-нейрофізіологічного аналізу функціональної активності мозку зможуть стати доказовою базою для створення алгоритму діагностики і прогнозу розвитку ХП на різних стадіях перебігу захворювання.

На сьогоднішній день є підстави для обговорення проблеми профілактики ХП, яка має передбачати, насамперед, виявлення осіб з групи ризику, особливо серед родичів хворих на ХП [Y.Tanaka et al., 2001; С.Н.Иллариошкин, 2003]. З іншого боку, ефективність заходів профілактики прогредієнтності перебігу ХП залежить від своєчасної діагностики етапів розвитку захворювання і стадії патологічного процесу.

Розробка всіх цих проблем являє собою актуальну задачу клінічної неврології і є реальною основою на шляху впровадження державної системи організації допомоги хворим на ХП, що включає як медичні, так і соціальні аспекти реабілітації.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Основні матеріали дисертації були розроблені в ході виконання науково-дослідних робіт відділу клінічної фізіології і патології екстрапірамідної нервової системи Інституту геронтології АМН України: "Дослідження впливу антагоністів глутаматних рецепторів і альфа-адреноблокаторів на функціональний стан головного мозку, вивчення можливості їх застосування в комплексній патогенетичній терапії хворих на хворобу Паркінсона" (№ держреєстрації 0101U002030, шифр 00.79.01), "Дослідити вікові особливості клінічного перебігу і медикаментозної терапії хвороби Паркінсона у хворих з супутнім цукровим діабетом 2 типу та артеріальною гіпертензією" (№ держреєстрації 0104U002271, шифр 00.16.04) и "Дослідження метаболічних функціональних особливостей корково-підкоркових структур головного мозку у хворих на хворобу Паркінсона на різних стадіях клінічного перебігу захворювання" (№ держреєстрації 0105U001226, шифр 00.16.04).

Мета дослідження – підвищити ефективність патогенетичної терапії хворих на хворобу Паркінсона на основі комплексного діагностичного підходу до оцінки клінічного перебігу захворювання, його зв'язку з результатами лікування на різних стадіях розвитку і з медико-соціальними факторами інвалідизації, розробленого алгоритму діагностики і лікування ХП і принципів етапної патогенетичної терапії ХП.

Задачі дослідження

1. Провести порівняльний аналіз ефективності основних класів протипаркінсонічних препаратів при початковій монотерапії і в умовах багаторічного комбінованого їх застосування у хворих на ХП за даними лонгитудинального спостереження.

2. Визначити види побічних ефектів багаторічної фармакотерапії хворих на ХП, типи клінічної трансформації основних симптомів захворювання при лікуванні препаратами, що містять леводопа, розробити методи їх корекції.

3. Встановити особливості впливу коморбідних захворювань (цукровий діабет 2 типу, артеріальна гіпертензія) на клінічні особливості перебігу хвороби Паркінсона

4. Провести клініко-генеалогічний аналіз розвитку ХП у пробандів та їх родичів, виявити діагностичне значення клініко-електроміографічних кореляцій як прогностичного маркеру можливості успадкування захворювання. Вивчити можливий зв'язок клінічного перебігу ХП з довжиною теломер.

5. Проаналізувати особливості нейропсихологічних порушень у хворих на ХП, вплив деменції і депресії на формування клінічних синдромів захворювання.

6. Визначити стан мозкового кровообігу і церебрального електрогенезу у хворих на ХП і їх взаємовідносини зі стадійністю і клінічними особливостями перебігу захворювання.

7. Вивчити особливості метаболізму головного мозку у хворих на ХП за даними in vivo протонної ¹Н-МР-спектроскопії на різних стадіях перебігу захворювання, його зв'язок з ефективністю лікування.

8. Вивчити вікові особливості взаємовідносин метаболічних, гемодинамічних, біоелектричних, і нейропсихологічних показників функціональної активності головного мозку у хворих на ХП. Дослідити інформативність запропонованого діагностичного комплексу як алгоритму для визначення прогнозу перебігу ХП і тактики багаторічної базисної терапії.

9. Вивчити особливості соціальної адаптації хворих на ХП в різних сферах життєдіяльності, вплив на якість життя, зв'язок зі ступенем важкості і тривалістю захворювання, вираженістю психо-емоційних порушень.

10. Розробити принципи комплексного патогенетичного лікування хвороби Паркінсона з урахуванням клінічного перебігу захворювання, факторів інвалідизації і ефективності багаторічної базисної терапії.

Об'єкт дослідження: хвороба Паркінсона

Предмет дослідження: Клініко-патогенетичні особливості ХП, вплив коморбідних захворювань і немоторних симптомів на перебіг ХП, клініко-генеалогічні особливості ХП, патофізіологічні механізми змін метаболізму головного мозку, церебральної гемодинаміки, морфометрії окремих структур мозку при ХП на різних етапах розвитку захворювання з урахуванням клінічного аналізу ефективності протипаркінсонічних препаратів в аспекті довготривалого спостереження.

Методи дослідження. Клініко-неврологічне і клініко-генеалогічне обстеження, електроміографія (ЕМГ), когнітивні (Р₃₀₀) і моторні (УНХ) викликані потенціали головного мозку, нейро-психологічне тестування, магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку, магнітно-резонансна спектроскопія (¹Н МРС) головного мозку, морфометрія гіпокампу, ультразвукова допплерографія, визначення ліпідного спектру, толерантності до глюкози, довжини теломер, статистичний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Одержані в дисертаційній роботі результати розкривають фундаментальні механізми, які лежать в основі порушень функціональної активності головного мозку у хворих на хворобу Паркінсона на різних стадіях її розвитку, вносять суттєвий вклад у вирішення актуальної проблеми розробки алгоритму діагностики ХП відповідно до типових варіантів клінічного перебігу захворювання, являють собою доказову базу для запропонованого принципу комплексної патогенетичної терапії хвороби Паркінсона.

Вперше представлено теоретичне і клінічне обгрунтування розробленої комплексної патогенетичної терапії (КПТ) хвороби Паркінсона на основі аналізу сучасних діагностичних критеріїв і прогностично взаємопов'язаних показників, які характеризують функціональну активність головного мозку, її динаміку під впливом лікування на різних стадіях розвитку захворювання і психосоціальної адаптації хворих.

Вперше дано оцінку фармакотерапевтичної ефективності основних класів антипаркінсонічних препаратів в аспекті довготривалого спостереження, проведено аналіз вікових особливостей клінічного перебігу ХП на фоні багаторічної леводопа-терапії і її ускладнень.

Вперше встановлено вплив коморбідних захворювань (ЦД 2-го типу, АГ) на клінічні особливості перебігу ХП, обгрунтовано необхідність диференційованого застосування агоністів ДА-рецепторів і альфа-адреноблокаторів в КПТ захворювання з метою профілактики розвитку цереброваскулярної патології.

Вперше проведено аналіз впливу немоторних симптомів ХП (когнітивні порушення, депресія) на особливості клінічного перебігу захворювання, показана залежність між ступенем когнітивних розладів, вираженістю порушень мови і постуральною стабільністю, дано оцінку впливу протипаркінсонічних препаратів на нейропсихологічний статус хворих в ході етапної медикаментозної терапії захворювання.

Вперше проведено клініко-генеалогічний аналіз розвитку ХП у пробандів і членів їх сімей. Показана інформативність електроміографічної методики (ЕМГ) в оцінці вірогідності наслідування ХП у осіб з групи ризику.

Установлено, що довжина теломер є найбільш раннім предіктором доклінічної стадії ХП.

Вперше отримані і проаналізовані дані нейровізуалізаційних методів прижиттєвої діагностики структурно-метаболічних змін головного мозку хворих на ХП одночасно з результатами клініко-нейрофізіологічного та нейропсихологічного обстеження одних і тих самих хворих на різних стадіях розвитку захворювання, яки дозволили розширити уявлення про фундаментальні механізми розвитку ХП і можливості патогенетично значущої медикаментозної терапії.

Вперше за даними in vivo ¹Н МРС виявлені виражені порушення значень природних церебральних метаболітів (NAA, Cr, Cho) в чорній субстанції, лентикулярних ядрах і гіпокампі, що дозволяє значно скоротити тривалість "діагностичної фази" в оцінці прогностичних взаємовідносин клінічного перебігу захворювання з функціональною активністю головного мозку. Встановлено, що регіональні відмінності значень NAA/Cr в ділянці гіпокампу є нейрохімічним маркером ризику розвитку деменції у хворих на ХП.

Вперше показана висока інформативність методу in vivo ¹Н МРС в оцінці первинного метаболічного ефекту і фармакокінетики леводопа-вміщуючих препаратів (діагностичний леводопа-тест). Збільшення концентрації NAA і Cr та зменшення Cho в чорній субстанції і гіпокампі відображає адекватність екзогенного транспорту леводопи і є маркером її фармакотерапевтичної активності.

Вперше встановлено зв’язок між мозковим кровотоком, концентрацією Cho в чорній субстанції, моторним потенціалом УНХ і порушеннями когнітивних функцій, що свідчить про роль адекватної гемодинаміки і церебрального метаболізму в процесах екстрапірамідної регуляції моторики, навчання та уваги.

Вперше розроблено алгоритм комплексної патогенетичної терапії у хворих на ХП різного віку у відповідності з типовими варіантами перебігу захворювання.

Вперше проведено дослідження якості життя і соціальної адаптації хворих на ХП в основних сферах життєдіяльності, показано вплив психо-соціальної дезадаптації на ступінь інвалідизації та ефективність фармакотерапії на різних стадіях перебігу захворювання.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені принципи комплексного патогенетичного підходу до лікування хвороби Паркінсона з урахуванням клінічного перебігу захворювання, особливостей функціонального стану головного мозку на різних стадіях його розвитку, ефективності багаторічної базисної терапії та її ускладнень, є основою заходів патогенетичної профілактики прогредієнтності перебігу захворювання.

Показана доцільність ЕМГ-обстеження родичів хворих на ХП для діагностики латентної екстрапірамідної недостатності, яка є фактором ризику розвитку паркінсонізму.

Показана ефективність агоністів ДА-рецепторів у диференційованій терапії хворих на ХП, яка супроводжується цукровим діабетом 2 типу. Визначено патогенетично значущий вплив альфа-адреноблокаторів (ніцерголін) на стан церебральної гемодинаміки у хворих на ХП з АГ. Встановлена позитивна роль ноотропних препаратів (енцефабол) в КПТ хворих на ХП з деменцією. Показано сповільнення темпу прогресу захворювання шляхом активації дофамінової трансмісії і впливу на процес апоптоза ДА-нейронів (церебролізін), природного захисту і компенсації у мозку, покращення функції ГЕБ (екстракт гінкго білоба).

Розроблено алгоритм етапної патогенетичної терапії ХП у хворих середнього і похилого віку, від моменту першого звертання хворого до подальших стадій розвитку захворювання, наведено варіанти прогнозу перебігу ХП у зв’язку з виявленням метаболічних, гемодинамічних, нейрофізіологічних та клінічних показників, що характеризують функціональну активність головного мозку.

Виявлена залежність психо-соціальних факторів, що характеризують якість життя хворих на ХП, від успішності патогенетичної терапії захворювання.

Матеріали роботи використані у створенні методичних рекомендацій по застосуванню основних класів протипаркінсонічних препаратів.

Результати досліджень впроваджені в практику ДУ "Інституту геронтології АМН України", а також в учбовий процес і науково-дослідну роботу кафедри терапії і геріатрії і кафедри неврології №1 Національної медичної Академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедри нервових хвороб та нейрохірургії Української медичної стоматологічної академії МОЗ України, неврологічне відділення 9-ої клінічної лікарні м.Києва.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література і проведені патентні дослідження з проблеми хвороби Паркінсона, визначена мета і завдання дослідження, самостійно розроблена програма досліджень, методичні основи для оцінки функціональної активності головного мозку хворих на ХП. Дисертантом самостійно проведено комплексне клініко-неврологічне, нейрофізіологічне, нейропсихологічне і соціологічне дослідження хворих, узагальнені і проаналізовані отримані результати. Дослідження мозкового кровообігу проведені спільно з канд.мед.наук Н.В.Карасевич, метаболізму мозку методом ¹Н МРС спільно з канд. фізико-математичних наук З.З.Рожковою, біоелектричної активності головного мозку спільно з доктором мед. наук Е.П.Луханіною. Автором самостійно проведена статистична обробка результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки і практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в медичну практику.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи доповідалися і обговорювалися на: ІІ Національному конгресі неврологів, психіатрів і наркологів України (Харків, 2002), ІІІ Всеросійському конгресі з патофізіології (Москва, 2004), IV Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2005), ІІ Українському симпозіумі з міжнародною участю "Екстрапірамідні захворювання і вік" (Київ, 2004), ІІІ Національному конгресі неврологів, психіатрів і наркологів України (Харків, 2007), 7 ^th Congress of the EFNS (Helsinki, Finland, 2003), 16^th European Congress of Radiology (Vienna, Austria, 2004), World Parkinson Congress (Washington, USA, 2006), Movement Disorders Society International Congress (Kyoto, Japan, 2006), 10^th Congress of the EFNS (Glasgow, UK, 2006), 8^th International Conference for Alzheimer's and Parkinson's Diseases (Zalzburg, Austria, 2007), 11^th Congress of EFNS (Brussels, 2007), 1^st World Congress on Controversies in Neurology (Berlin, Germany,2007).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані у 53 роботах, серед них – 29 статей, з яких 23 – у фахових виданнях, 1 монографія у співавторстві, 4 методичні рекомендації, 18 публікацій в матеріалах конгресів і конференцій (вітчизняних 8, закордонних – 10), 1 деклараційний патент на винахід.